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SIGNIA THERAPEUTICS

Issue des recherches menées depuis plus de 10 ans par le Dr. Manuel Rosa-Calatrava et son équipe au sein du Laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine Virpath, rattaché au CIRI (UCBL, ENS Lyon, Inserm et CNRS) avec le soutien fort des filiales de l’UCBL, Lyon Ingénierie Projet (LIP) et EZUS, puis boostée par PULSALYS, Signia Therapeutics, fondée en avril 2017, a pour mission d'accélérer la découverte de médicaments contre les infections et les pathologies respiratoires.

La stratégie de rupture mise en œuvre pour identifier les candidats-médicaments repose sur la modulation de la réponse de la cellule hôte infectée ou pathologique (approche de polypharmacologie). Les candidats sont criblés parmi les composés qui réversent la signature transcriptomique globale de la cellule hôte infectée par le pathogène ou altérée par la maladie, et qui induisent un état de la cellule défavorable à l’infection ou à la pathologie.

La plateforme technologique de Signia Therapeutics, SIGNATURA, intègre analyse transcriptomique, intelligence artificielle (IA) et modèles physiologiques prédictifs pour le criblage in silico et la validation pré-clinique rapide de candidats médicaments. La plateforme est opérationnelle pour la recherche et l’évaluation de candidats anti-infectieux contre les infections virales respiratoires et les co-infections bactériennes et est progressivement étendue à d’autres pathologies respiratoires, notamment grâce à des collaborations avec des entreprises bio-pharmaceutiques.

Un premier candidat issu de SIGNATURA, le Diltiazem, antihypertenseur pour lequel un nouveau mécanisme d’action antiviral à large spectre a été mis à jour par les fondateurs de Signia Therapeutics, est en cours d’évaluation en association avec l’oseltamivir contre la grippe (essai de Phase IIb FLUNEXT, CHU de Lille) et sera évalué lors d’un essai clinique de Phase IIb, mené en collaboration avec les Hospices Civils de Lyon, début 2022. L’essai DICOV, essai randomisé en double aveugle contre placebo (122 patients par groupe), évaluera l’effet du Diltiazem sur la réduction de la charge virale et l’amélioration des paramètres cliniques chez les patients hospitalisés avec une pneumopathie Covid19.

Lauréate du concours i-Lab 2017, labellisée « French Tech Seed » par le consortium Pouss@LYS, puis lauréate d’une subvention européenne de l’EIC Accelerator (H2020) d’un montant de 2,3 millions d’Euros, Signia a réalisé en 2019 une première levée de fonds auprès de business angels et de personnes physiques et a lancé en 2021 une levée de fonds de Série A d’un montant total de 16 millions d’Euros qui sera finalisée fin 2022, avec une première tranche de 4 millions début 2022. La société Néovacs (Euronext Growth Paris : ALNEV), est d’ores et déjà entrée au capital de la société en octobre 2021 et investi 1,3 million d’Euros. L’équipe dirigeante de Néovacs a été convaincue par la stratégie de rupture élaborée par l’équipe scientifique de Signia Therapeutics et par le potentiel de sa plateforme technologique SIGNATURA. Une plateforme intégrant Biologie et Intelligence Artificielle (AI) pour la recherche de candidats médicaments contre les infections et les pathologies respiratoires. L’approche scientifique innovante sur laquelle s’appuie Signia Therapeutics est née au sein du laboratoire de Virologie et Pathologie Humaine (VirPath) rattaché au CIRI (UCBL, ENS Lyon, Inserm et CNRS). Elle comporte deux avantages majeurs par rapport aux stratégies de recherche biopharmaceutique classiques.

Stratégie de polypharmacologie : un médicament – plusieurs cibles

Il est établi qu'un médicament donné a, non pas une seule cible, mais entre 6 et 13 cibles dans la cellule (d’où les effets dits secondaires de la plupart des médicaments). S'éloignant du paradigme classique utilisé dans les stratégies actuelles de drug discovery - un médicament/une cible -, l'approche de Signia Therapeutics se concentre sur la modulation de la réponse globale de la cellule par le médicament.

Thérapie ciblant la cellule hôte

En ciblant les voies cellulaires de l'hôte au lieu des déterminants de l’entrée ou de la réplication du virus dans la cellule, les candidats-médicaments de Signia Therapeutics offrent une efficacité antivirale à large spectre en « cuirassant » la cellule au lieu d'« attaquer le virus », qui est enclin à muter comme on le sait. Cette approche minimise le risque d'émergence de résistance aux antiviraux. Elle est d’ailleurs synergique et complémentaire des antiviraux classiques.

 « Cette technologie consiste en la caractérisation par séquençage NGS de la signature transcriptomique cellulaire de patients infectés, à partir de laquelle sont sélectionnées des molécules candidates anti-infectieuses sur la base de leurs signatures cellulaires inverses de celles des infections », précise le Dr. Manuel Rosa-Calatrava, Directeur de Recherche INSERM, co-directeur du laboratoire VirPath et co-fondateur de Signia Therapeutics. « Cette stratégie permet notamment d’être en capacité de répondre très rapidement face à une crise sanitaire épidémique ou pandémique par exemple, en allant sélectionner des composés disponibles dans la pharmacopée » précise-t-il.

Depuis sa création, Signia Therapeutics a poursuivi sur ces bases le développement de sa plateforme SIGNATURA de criblage in silico, d’évaluation et de validation in vitro, ex vivo et in vivo de médicaments dans le traitement des infections respiratoires, et établi la preuve de concept de la validité de son approche innovante avec le premier candidat issu de SIGNATURA, le Diltiazem, en cours d’évaluation clinique contre la grippe et bientôt contre la Covid-19.

 « Signia Therapeutics introduit un nouveau paradigme dans la recherche pharmaceutique via son approche de modulation de la réponse de la cellule hôte, particulièrement pertinente dans le domaine de la recherche anti-infectieuse » explique Angelita de Francisco, rappelant que « le transcriptome est le reflet de l’expression des gènes de la cellule dans des conditions physiologiques et/ou pathologiques précises, comme par exemple dans le cas d’infections respiratoires. En effet, des virus respiratoires comme ceux responsables de la Covid-19 (SARS-COV2 et ses variants) de la grippe (influenza) ou des bronchiolites des jeunes enfants, tels que le Virus Respiratoire Syncytial (VRS) provoquent un état profond et durable dans le temps de modifications du transcriptome cellulaire ».

Pour en savoir plus sur les travaux menés contre le COVID-19, cliquez ici

Un vivier de molécules inépuisable et un appui fort de PULSALYS

Deux stratégies non exclusives sont menées par Signia Therapeutics : soit cribler des librairies de composés dont la société a acquis les droits, soit établir des collaborations avec des laboratoires biopharmaceutiques pour le criblage des molécules dont le développement a été arrêté en phases cliniques pour des raisons diverses, et qui « dorment » dans les chimiothèques des laboratoires pharmaceutiques. « Signia Therapeutics et l’équipe des scientifiques fondateurs ont dans un premier temps validé leur approche en repositionnant  le Diltiazem, utilisé depuis de nombreuses années comme anti-hypertenseur, et qui est actuellement en cours d’évaluation clinique pour son repositionnement comme inhibiteur des virus influenza et SARS-COV2 » indique Angelita de Francisco, ajoutant que « La société concentre aujourd’hui ses efforts sur d’une part l’industrialisation de SIGNATURA et l’augmentation de sa puissance et de ses capacités prédictives et d’autre part le criblage de composés propriétaires ou collaboratifs. Dans cette dernière catégorie, le gisement est phénoménal, avec des dizaines de milliers de molécules pour lesquelles les investissements n’ont pas été couronnés de succès.  

« Aujourd’hui 5 familles de brevets internationaux ont été licenciées par l’UCBL et PULSALYS à Signia Therapeutics. PULSALYS et Lyon Ingénierie Projet ont accompagné le laboratoire VirPath dans la constitution et le transfert de ce portefeuille de brevets vers la société » indique-t-elle. PULSALYS est très impliqué dans le projet depuis son origine, avec un appui important à la maturation de la société et un financement de 150 000€ portant sur un programme de développement technologique de 12 mois. PULSALYS a également permis à la startup d’être labellisée French Tech Seed en 2019. Suite à la levée de fonds finalisée fin 2019, PULSALYS est entrée au capital de Signia Therapeutics tout comme EZUS qui a également investi significativement dans la société.

Un modèle partenarial et une recherche active de collaborations avec l’industrie pharmaceutique

A l’instar du premier accord conclu avec Sanofi en 2018, Signia Therapeutics recherche à des collaborations avec des sociétés biopharmaceutiques désireuses de développer de nouvelles indications pour des actifs en sommeil ou d'accélérer leur découverte dans le domaine des infections respiratoires

« L’intérêt de l’approche et de la plateforme de Signia Therapeutics est non seulement scientifique et médical, avec le déploiement de capacités de réponse rapide aux virus respiratoires émergents, mais aussi économique. Signia Therapeutics se propose de redonner une seconde vie à des molécules pour lesquelles d’importants investissements ont été engagés sans succès pour une première indication, et offre aux laboratoires pharmaceutiques un outil très innovant et performant de gestion de cycle de vie de leurs molécules » conclut Angelita de Francisco, qui a rejoint l’aventure comme CEO en août 2021, étoffant ainsi l’équipe d’administrateurs de Signia déjà constituée de personnalités, telles Philippe Archinard, Franck Mouthon ou Bernard Fanget. 

En bref

  • Création : Avril 2017
  • Lieu : Bâtiment Adénine, 60, avenue Rockefeller, 69008 Lyon
  • Co-fondateurs : Manuel Rosa-Calatrava, Olivier Terrier, Guy Boivin, Andrés Pizzorno
  • Nombre de personnes : 7
  • Palmarès : Lauréat i-Lab (juillet 2017), EU H2020 Excellence Award (avril 2018), label « French Tech Seed » (mars 2019) par le consortium Pouss@LYS et lauréat du programme R&D Booster 2019 de la Région Auvergne-Rhône-Alpes
  • Site internet : https://signiatherapeutics.com
  • Contact Signia Therapeutics : Angelita de Francisco (CEO) angelita.defrancisco[@]signiatherapeutics.com
  • Contact PULSALYS : joseph.andre[@]pulsalys.fr
  • Laboratoire impliqué : Virologie et Pathologie humaine (VirPath)
  • Chercheurs impliqués : Manuel Rosa-Calatrava Manuel.rosa-calatrava[@]univ-lyon1.fr